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清華大學醫學院那潔課題組應用人多能干細胞分化的心血管前體細胞高效獲得心肌、血管內皮和平滑肌細胞,并對動物心梗模型進行修復 時間:2020-06-05

2020年6月8日,清華大學醫學院那潔課題組于生物醫學1區雜志《Theronostics》(2018 IF: 8.063) 在線發表題為“Homozygous MESP1 knock-in reporter hESCs facilitated cardiovascular cell differentiation and myocardial infarction repair”的研究論文。該論文構建了人類心血管前體細胞報告細胞系MESP1-mTomato, 提高了分化心肌、血管內皮、平滑肌細胞的效率,揭示了心肌體外分化新的調控機制,豐富了治療心肌梗死、心臟衰竭的細胞來源。

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心臟疾病是引起中老年人死亡和其它嚴重并發癥的重要原因,心臟疾病最終發展為心力衰竭,表現為心肌細胞丟失和收縮無力,心臟供血不足。心肌前體細胞是一種理想的細胞來源,不僅可以分化為搏動心肌細胞,還可以分化為血管內皮和平滑肌細胞,形成新生血管,為心肌細胞供應氧氣、營養。

為高效獲得心肌前體細胞,研究者選取早期胚胎心血管組織標志基因MESP1位點,應用TALEN介導的精確打靶技術,在人胚胎干細胞的MESP1基因的最后一個氨基酸位點敲入一個紅色熒光報告蛋白mTomato。利用MESP1-mTomato報告細胞系,作者發現MESP1的表達依賴于經典的Wnt信號通路。 通過控制經典的Wnt信號強度,作者高效得到了MESP1心肌前體細胞(達97%);進一步的分化研究表明,MESP1心肌前體細胞在體外可以高效分化為功能性的心臟譜系細胞,包括心肌細胞(80%)、血管平滑肌細胞(97%)和內皮細胞(30%)。作者還發現MESP1可直接啟動非經典WNT5A因子的表達,抑制經典的Wnt信號通路,促進心肌細胞分化。最后,作者利用大鼠的心肌梗死模型,驗證了MESP1心肌前體細胞可在心肌梗死部位分化為心臟譜系細胞,改善心心臟功能。綜上,本研究提供了一個研究人類心臟早期發育的靈敏報告體系,建立了一種高效獲得MESP1心肌前體細胞的方法,豐富了治療心臟疾病的細胞來源,具有潛在臨床轉化價值。


那潔副教授為該論文通訊作者,清華大學醫學院博士后王林、博士生張鳳枝為本文共同第一作者,清華大學醫學院博士生段福宇、黃如金、陳曦,科研助理明佳為本研究做出重要貢獻。本研究由國家干細胞及轉化研究重點專項2017YFA0102802, 2019YFA0110001,國家自然科學基金委項目31970819, 91740115, 31771108、清華-北京大學聯合生命科學中心、蛋白質研究技術中心、結構生物學高精尖創新中心等提供經費和測試儀器支持。

 

參考文獻:Lin Wang#, Fengzhi Zhang#, Fuyu Duan, Rujin Huang, Xi Chen, Jia Ming, Jie Na. Homozygous MESP1 knock-in reporter hESCs facilitated cardiovascular cell differentiation and myocardial infarction repair. Theranostics. 2020; 10(15):6898-6914. doi:10.7150/thno.42347
原文鏈接:https://www.thno.org/v10p6898.htm


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